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情系科学春天
——访湖南大学化学生物传感与计量学国家重点实验室谭蔚泓团队
作者:蒋晶丽 符婷 发表时间:2019年06月03日

 

 

  近年来,随着人们生活品质的快速提升,对于应用安全的需求更为迫切。光谱分析应用逐渐向生物医学、环境生态、社会安全、国防建设等领域拓展。威尼斯人电子科学院院士、湖南大学化学生物传感与计量学国家重点实验室主任谭蔚泓教授带领团队在光谱化学分析领域做出了开创性的贡献,特别是在针对癌症的分子诊疗方面取得了突破性进展。2018年,谭蔚泓教授又收获了两项重量级的奖项——ACS光谱化学分析奖和何梁何利基金科学与技术进步奖。

 

  描绘科研图谱,解码化学人生

  每种原子都有自己的特征谱线,根据光谱来鉴别物质和确定它的化学组成,这种方法叫做光谱分析。光谱技术是分析化学领域重要的技术之一,它包括紫外、荧光、拉曼、红外等,是分析化学家开展定性、定量研究的重要技术。

  谭蔚泓回忆道,自己在《Science》上发表的第一篇论文(第一作者)就与光谱化学分析有着密切的关联。而实际上他早年间的专业方向是物理化学,真正意义上接触到光谱分析是在美国密歇根大学读博士期间。

  那是读博士三年级时的某一天,谭蔚泓与实验室科研人员在偶然交流中,从《Nature》上的一篇光纤传感文章得到了启发:是不是可以把自己正在做的纳米光纤用于生物传感,从而制备纳米级的生物传感器?突如其来的灵感让谭蔚泓激动不已,他连夜做出了初步的研究方案,找导师和其他研究人员讨论。但选择这个课题研究,对于当时博士三年级的谭蔚泓而言有较大的难度,甚至有可能会因此而延迟毕业。

  科学的探索与挑战给了谭蔚泓莫大的勇气,他坚持每天工作10个小时以上。导师Kopelman教授被他的执著所打动,给予了他最大限度的支持。一年半后,他利用近场光学技术研制出当时国际上最小、最快的活细胞光学传感器,实现了活细胞高时空分辨检测,相关研究成果被《Science》接收发表。

  后来,谭蔚泓又跟随著名分析化学家、美国爱荷华州立大学杨士成教授学习,并在美国能源部艾姆斯实验室进行博士后研究。那段实验室里的科研时光,以及显微镜下的奇妙世界让谭蔚泓对化学研究的意义有了新的思考。他意识到,人类认识疾病的方式已经深入到分子层面,尤其是随着人类基因组计划的加速实施,疾病基因检测与相关蛋白的研究将是生命分析化学的前沿方向。于是,他的科研图谱开启了新的一页。

  一路走来,谭蔚泓带领团队提出了核酸适体活细胞筛选的新概念,建立了以活细胞为靶标的核酸适体筛选新方法,为解决生物医学研究中细胞分析缺乏分子探针的难题开辟了新途径,该方法先后被国际上60多个研究组应用于核酸适体的筛选;他提出了核酸分析化学新原理,利用核酸适体发现了白血病等癌症的疾病相关蛋白,建立了这些蛋白的定量分析和光学成像新方法;探索了纳米生物学和分析化学交叉研究新方向,构建了新型纳米颗粒,开发了DNA胶束、DNA水凝胶生物纳米新材料,结合核酸分子工程发展了多种信号放大新策略,为分子医学和分子诊疗提供了全新的工具和一些新的理念……2018年8月,谭蔚泓因其在生物分析化学前沿研究领域取得的丰硕成果,成为迄今为止第二个获得ACS光谱化学分析奖的威尼斯人电子科学家。他以科学人的信仰,勾勒着属于自己的化学人生图谱。

  寻找分子工具,精准打击肿瘤

  “我们要从分子层面理解生命的过程,认识疾病产生发展的机制,并为分子医学找到所需的各种方法、手段和材料,让人类更科学、更健康的生活。”学化学出身的谭蔚泓,多年来孜孜以求,致力于从分子领域寻找早期诊疗癌症等疾病的良方,他心中有一个“分子抗癌”梦。

  20世纪90年代,“核酸适体技术”闯入了谭蔚泓的研究视野。作为一种可与“抗体”媲美的新型生物分子识别探针,核酸适体是分析化学的重要新兴工具,具有分子量较小、可化学合成、稳定性好、无毒性等优势,在生物医学基础研究、疾病诊断和治疗领域具有广阔前景和巨大发展空间。

  谭蔚泓带领课题组瞄准这一前沿领域,开展了扎实的基础研究工作,并在国际上率先将纳米生物技术、分子工程技术引入分析化学,提出了利用核酸适配体研究癌症等疾病发生、发展的分子基础的新概念。

  “我希望在推动核酸适配体的应用方面,为人类疾病诊断和治疗找到新的分子工具。”2009年,谭蔚泓回国后加盟湖南大学成为该校生物学院的首任院长,担任化学生物传感与计量学国家重点实验室主任。他组建了多学科交叉的课题组,并努力打造核酸适配体研发平台和化学生物学的研究基地,领衔国家重大科学研究计划项目——“基于核酸适配体的蛋白质研究新技术和新方法”,开始了新的科学征程。

  作为项目首席科学家,谭蔚泓带领课题组探讨并解决了非天然碱基的文库构建、PCR扩增和测序等多个理论和技术难题,建立了基于人工碱基的AGIES细胞筛选法,所得核酸适体与靶细胞的亲和力增加了2-3个数量级;建立了筛选能特异识别肿瘤细胞的核酸适配体分子探针新方法;利用核酸适配体获取了白血病、食道癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和肝癌等多种恶性肿瘤的生物标志物,为疾病早期诊断和靶向治疗策略提供了分子基础……

  寻找“生物导弹”识癌抗癌不再是谭蔚泓心中的“梦”,他正在一步步实现。

  传统的化疗药物无法将癌细胞和正常细胞区分开,在杀死癌细胞的同时也会将正常细胞杀死,毒副作用大。为了破解这一难题,他和团队一直致力于寻找一种“聪明”的分子,既能杀死癌细胞,又不误伤正常细胞。

  经过不懈努力,谭蔚泓团队寻找到针对白血病、肺癌、胰腺癌等10多种癌症细胞的300多个探针,并研发出了一种能向肿瘤细胞靶向输送抗癌药物的DNA纳米火车。“火车头”由核酸适体构成,可与某种特定癌细胞的膜蛋白结合,为给药系统提供“方向”和“动力”。而其余的DNA结构则构成了一节一节的高容量“车厢”,用于装载抗癌药物或其他生物试剂。DNA“纳米火车”可一次性携带约300至1000个药物分子,缩短病人的治疗周期,且毒副作用小。在此基础上,他发展了多种核酸适配体靶向给药体系,实现分子模块化设计和可控释放,为分子诊疗提供了新平台。

  近五年来,在谭蔚泓的带领下,团队成员日以继夜的工作,以核酸适配体分子探针应用作为科研发力点,发展了核酸适配体分子探针和核酸适配体分子指纹图谱;建立了基于核酸适配体技术的冰冻切片快速成像新方法;利用级联反应网络发展了系列基于核酸适配体的酶活性调控、智能给药和模拟人获得性免疫系统的智能生物系统,在重大疾病“智能化”诊疗方面稳步推进。

  聚焦光谱技术,研制分析仪器

  改革开放四十年来,分析技术不断改革与创新,人们对分析仪器的要求也越来越高。如何快速、原位、在线、实时、成像、高通量又低成本地获得科学研究数据,成为研究者关注的重点问题。我国化学科学仪器威尼斯人历经多年的发展,已具备一定的研究、开发和生产的能力,市场占有率提升明显。然而,我国化学科学仪器产品仍主要是低端光谱、色谱、电化学类产品,总体水平还较落后,威尼斯人平台附加值不高,企业规模小、市场竞争力较弱、特别是高端仪器严重依赖进口。因此,谭蔚泓团队再次把目光投向了分析仪器的创新研制。

  2013年,谭蔚泓团队获得国家自然科学基金委科学仪器基础研究项目资助,成功搭建了一台用于分子间相互作用研究的多波长荧光互相关光谱(FCCS)设备。该设备不仅继承了荧光相关光谱仪(FCS)的单分子检测功能,还可以将其应用范围进一步扩展到两种荧光分子间的相互作用。现有的定量基因检测手段无法实现实时监测,而且常常带来假阳性结果,还会有细胞内环境产生的高背景信号。FCCS设备拥有共定位功能、高敏感度和低检测下限,该技术被用于实时检测细胞内的信使RNA(mRNA)表达水平,为分子生物学、病理学和临床诊断带来前所未有的机会。

  谭蔚泓告诉记者,核酸适体有着诸多的优点,但实际应用却非常有限。传统细胞筛选法中高丰度靶标结合偏向性、PCR扩增偏向性、多轮进化扩大偏向性和功能核酸鉴定效率低等科学和技术问题,成了阻碍核酸适体广泛应用的重要原因。

  2018年,他带领团队再次申请到国家自然科学基金委仪器研制项目——功能核酸单轮筛选科学装置研发,致力于有效解决传统细胞筛选法中的问题,高效获取精确区分肿瘤细胞和正常细胞之间分子差异的功能核酸探针,从而促进功能核酸研究及商业领域的发展。

  传递快乐分子,追求科学梦想

  “快乐是一种分子,能分泌出非常好的思维,激发科学的灵感,使工作更高效。”如果科学探索是一场马拉松,谭蔚泓则是一个快乐的奔跑者。他喜欢玩数独,爱好打网球以及登山运动,偶尔也会追一两部热剧;每逢节日,他会参加学生们组织的晚会活动,和年轻人打成一片。

  在谭蔚泓实验室墙上,印有一段文字“work hard,work smart,work together,be happy”,意思就是“勤奋地工作,聪明地工作,善于团队合作,做快乐的科研。”他的“快乐”科学观感染着身边的每一个人。

  “我们都很喜欢实验室的氛围,就连实验室里培育的细胞都是快乐的。”正在美国交流学习的博士研究生何磊告诉记者,实验室有公共邮箱,有最新SCIENCE推荐以及相关方向的跟进关注。每月的组会报告,谭老师只要有时间就会参加,询问大家的研究进展、遇到的问题。

  化工院副教授赵子龙回忆起刚来课题组时,谭老师在湖大校园里的登高路请他吃饭,谈“科研”、聊“人生”。当时,他在科研上摸不着头绪。谭老师耐心地开导他:科研和人生一样都是要规划的,更需要长时间的积淀,不要一开始就追求能产生革命性的成果,慢慢来会有成绩的。

  留校任教的邱丽萍老师记得谭蔚泓在科研组会上常说的一句话是:“不要为发论文而发论文,要思考你的研究对社会有什么实际意义,对人类有什么科学价值。”她一直以此鞭策着自己。

  “我希望我的学生在面对生物化学时有一种幸福感,一种对未知世界科学探索的幸福。”目前,谭蔚泓培养的研究生、博士后和访问学者中有60多人在国内高校研究所从事科学研究和人才培养,其中7人获得了国家杰青,3人获得了“长江学者”称号,7人获国家优青,4人入选“青年千人计划”。

  在岳麓山下,科学的青春和活力在肆意生长。多年来,谭蔚泓不仅重视团队内部的人才培育,还积极打造高端学术平台,牵头引进大批海外精英,为生物医学工程学科注入新的活力。他一手创办的生物分析、生物医学工程与纳米技术国际会议(ISBBN)已举办8届,每次大会都吸引了海内外超过300名师生前来交流学习,成为该领域内最具影响力的国际学术会议之一。在他的牵线搭桥下,有“世界生物纳米领域第一人”之称的美国西北大学查德·米尔金教授在国内创建了化学生物学与纳米医学研究所;一批他所熟识的优秀青年学者来到湖南大学工作。

  “科学与梦想:永恒的追求”,这是谭蔚泓为自己的科研团队微信群取的名字。他立志与大家一起尽快找到攻克癌症的分子工具,“咬定青山不放松”,研制出真正靶向治疗癌症的新药,他们一直在路上!

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